澳门六合彩官网 Nature子刊：浙江大学苏爱静/谢伟团队揭示质膜相干ARAF凝合体促进RAS相干癌症耐药性
裁剪丨王多鱼澳门六合彩官网
排版丨水成文
RAS-RAF-MAPK 通路算作经典的丝裂原活化卵白激酶（MAPK）信号通路，是多种膜受体传导的滋长信号跨膜传递的交织点，参与细胞的增殖、分化、凋一火、炎症响应等多种生理进程。处于捏续激活气象下的 RAS-RAF-MAPK 通路经常会酿成细胞增殖或分化相配，因此，该通路中各成员卵白的突变和相配抒发与多种恶性的发生发展密切相干。算作该通路的中枢传导因子，RAF 卵白有三个异构体，区别为 ARAF、BRAF 和 CRAF，它们均参与将 RAS 的激活信号传递至卑劣的 MEK/ERK。
现在，多数推敲齐麇集在 BRAF 和 CRAF 功能及突变体分析上，而 ARAF 的生物学功能却鲜为东说念主知。苏爱静等东说念主在之前的推敲中发现，与 BRAF 和 CRAF 不同，ARAF 粗略以一种不依赖于其激酶活性的风光反向激活 RAS 。然而，尽管三个 RAF 亚型齐能与 RAS-GTP 结合，何况齐具有高度保守的 RAS 结合域，但尚不明晰为什么唯有 ARAF 粗略激发 RAS 激活。这为 RAF 靶向疗法的建造带来了权贵挑战。
2025 年 1 月 17 日，浙江大学人命科学推敲院苏爱静课题组与浙江大学药学院谢伟课题组互助（李雯、施潇娴、谭采薇为共同第一作家），在Nature Chemical Biology期刊发表了题为：Plasma membrane-associated ARAF condensates fuel RAS-related cancer drug resistance 的推敲论文。
该推敲默契了 ARAF 亚型特异性功能背后一个此前未被意志到的分子基础，揭示了 ARAF 对 RAS 活性的调控在病理条目下的生物学功能，为靶向该通路的相配调控提供新想路和科学依据 。
在这项新推敲中，推敲团队通过相比三个 RAF 卵白的亚细胞定位，不雅察到 ARAF 发达出显然的细胞膜定位，何况在细胞膜隔邻呈现出不均匀的类胶状集结。进一步细则与 ARAF 特异性膜定位相干的结构域，推敲团队发现 ARAF 的 N 端 18 个氨基酸构成的无序区介导了ARAF-RAS 凝合体的形成。这些凝合体不错导致细胞膜局部 RAS 浓度飞腾，保护 RAS-GTP 免受 GTPase 活化卵白 （GTPase activating protein，GAP） 依赖的负向调控，同期放大受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）等细胞名义受体触发的 RAS 激活。
通过这一机制，ARAF 凝合体在细胞内的品貌决定了 RAS-GTP 水平以及对 RAS 信号通路扼制剂的敏锐性。值得驻扎的是，在佩带 RAS 突变的肿瘤细胞中，泛 RAF 扼制剂粗略灵验扼制 ARAF N 端缺失细胞的增殖，而抒发野生型 ARAF 的亲代细胞则对调治发达出耐药性。此外，在激素依赖型肿瘤中，ARAF-RAS 凝合体粗略促进 RAS 依赖的内分泌调治耐药。
这种生物灵感来源于塞尔维亚神话，它是一个生活在黑暗中的阴暗生物，并以人类为食。正如《巫师4》的预告片所揭示的那样，黯鬼展现出由骨头和毛发组成的混乱形态，用不自然的爪形手臂，在迷雾笼罩的森林中袭击希里。
有玩家表示，虽然雷火在打造单机游戏方面的实力有待考察，但工长君的加盟还是挺让人期待的，希望不要有太大的网游味。
图1. ARAF通过其N端无序区介导的凝合体来保管RAS活性并促进肿瘤耐药
这一发现关于肿瘤靶向调治来说具有迫切料想，它揭示了 ARAF 的一种新式致癌机制：通过其 N 端介导 ARAF-RAS 凝合体的形成导致 RAS 的捏续性激活。这意味着 ARAF 可能成为逆转肿瘤耐药的关节调治靶点。但需要强调的是，ARAF 促进 RAS 活性的功能不依赖于激酶活性，而现在针对 RAF 卵白的广谱扼制剂主要基于激酶活性或 RAF 二聚化来进行贪图。因此，这些扼制剂不会对 ARAF 功能起到灵验扼制。鉴于 ARAF 在保管 RAS-GTP 水平以及 RAS 卵白重激活中的关节作用，通过降解 ARAF 指导的凝合体或使用退换凝合体形成的小分子化合物，可能为料理野生型和突变型 ARAF 介导的肿瘤耐药提供新的但愿。
论文诱导：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01826-8
